Masserano fino al XIX secolo si chiamava Messerano, nome che compare per la prima volta in un documento del 1141. Dapprima sotto la giurisdizione del Vescovo di Vercelli, al quale fu concessa nel 1169, nel 1243 fu ceduta dal legato pontificio Gregorio di Montelongo al Comune di Vercelli assieme ad altri territori, conservando, però, la giurisdizione minore in capo alla diocesi.

Moneta aurea di Ludovico II Fieschi
Nel 1394 il Vescovo di Vercelli, Lodovico Fieschi, dell'omonima famiglia genovese, ottenne che Masserano, assieme a Crevacuore, venisse infeudata a suo fratello Antonio da papa Bonifacio IX (inizialmente nel feudo era compreso anche Moncrivello, passato ai Savoia nel 1399). I Fieschi tennero il feudo pontificio per quasi quattro secoli; nel 1517 la famiglia assunse il cognome di Ferrero-Fieschi a seguito dell'adozione di Filiberto Ferrero, che unì ai possedimenti dei Fieschi quelli della sua famiglia nel Biellese. Il feudo fu elevato a contea nel 1506 da papa Giulio II, a marchesato nel 1547 da papa Paolo III e a principato nel 1598 da papa Clemente VIII (la denominazione completa era Principato di Messerano e Marchesato di Crevacuore). Per un breve periodo, tra il 1566 e il 1588, i Ferrero-Fieschi furono anche marchesi di Romagnano, feudo ereditato dai Borromeo con i quali erano imparentati.

Esasperata dai soprusi dei Ferrero-Fieschi, il 2 luglio 1624 la popolazione insorse contro il principe Francesco Filiberto, assalì il castello, lo saccheggiò e lo distrusse completamente; il principe fu costretto a fuggire e suo figlio primogenito, Carlo Filiberto, venne ucciso.

La natura di feudo pontificio, direttamente dipendente dalla Santa Sede, faceva del principato di Masserano un'entità statale di fatto indipendente. Il 12 luglio 1741 Carlo Emanuele III di Savoia riuscì a farsi nominare, da papa Benedetto XIV, vicario pontificio per il principato, nel 1753 ottenne dal papa la cessione del feudo e il 20 marzo 1767 la rinuncia di ogni diritto sovrano da parte dall'ultimo principe, Vittorio Filippo, che si trasferì in Spagna. Nel 1833, estinti i Ferrero-Fieschi, il titolo di principe di Masserano, ormai privo di legalità, passò al ramo collaterale dei Ferrero della Marmora.

Il 13 dicembre 1798, occupata dalle truppe francesi, Masserano innalzò l'albero della libertà.

Grazie al privilegio di battere moneta, concesso nel 1158 dall'imperatore Federico Barbarossa alla famiglia Fieschi, Masserano è stata sede di una zecca attiva dall'inizio del XVI secolo fino al 1690. Tale zecca coniò principalmente contraffazioni, che ebbero un'ampia diffusione in tutto il continente europeo.